等到汉武帝刘彻继位时，汉朝已是空前繁荣，正准备进行一场抗击匈奴的战争。汉武帝从一匈奴俘虏口中了解到，西域有个大月氏国家，生活在今甘肃敦煌附近，多次遭受匈奴的攻击，其王被匈奴单于杀死，还把他的头颅做成酒器，大部分月氏人被迫西迁。月氏王想报杀父之仇，但苦于无人相助。因此，汉武帝决定派使者出使西域，想联合大月氏，以夹击匈奴。

    汉中城固人张骞以郎官身份应募，肩负出使月氏任务。公元前138年，张骞率领100多名随行人员，匈奴人堂邑父为向导从长安出发前往西域。从长安到西域，必须通过河西走廊。这一地区自月氏人西迁后，已完全为匈奴人所控制。正当张骞一行匆匆穿过河西走廊时，不幸碰上匈奴的骑兵队，全部被抓获，被拘留和软禁。张骞在此被迫娶匈奴的女子为妻，生了孩子。但他“不辱君命”、“持汉节不失”。张骞等人在匈奴一直留居了十年之久。

至公元前129年，敌人的监视渐渐有所松弛，张骞趁匈奴人的不备，果断地离开妻儿，带领其随从，逃出了匈奴王庭。

这种逃亡是十分危险和艰难的。幸运的是，在匈奴的十年留居，使张骞等人详细了解了通往西域的道路，并学会了匈奴人的语言，他们穿上胡服，很难被匈奴人查获。因而他们较顺利地穿过了匈奴人的控制区。

但在留居匈奴期间，西域的形势已发生了变化。月氏的敌国乌孙，在匈奴支持和唆使下，西攻月氏。月氏人被迫又从伊犁河流域，继续西迁，进入咸海附近的妫水地区，征服大夏，在新的土地上另建家园。张骞大概了解到这一情况。他们经车师后没有向西北伊犁河流域进发，而是折向西南，进入焉耆，再溯塔里木河西行，过库车、疏勒等地，翻越葱岭，直达大宛(今乌兹别克斯坦费尔干纳盆地)。

这是一次极为艰苦的行军。大戈壁滩上，飞沙走石，热浪滚滚；葱岭高如屋脊，冰雪皑皑，寒风刺骨。沿途人烟稀少，水源奇缺。加之匆匆出逃，物资准备又不足。张骞一行，风餐露宿，备尝艰辛。干粮吃尽了，就靠善射的堂邑父射杀禽兽聊以充饥。不少随从或因饥渴倒毙途中，或葬身黄沙、冰窟，献出了生命。

张骞到大宛后，向大宛国王说明了自己出使月氏的使命和沿途种种遭遇，希望大宛能派人相送，并表示今后如能返回汉朝，一定奏明汉皇，送他很多财物，重重酬谢。大宛王本来早就风闻东方汉朝的富庶，很想与汉朝通使往来，但苦于匈奴的中梗阻碍，未能实现。汉使的意外到来，使他非常高兴。张骞的一席话，更使他动心。于是满口答应了张骞的要求，热情款待后，派了向导和译员，将张骞等人送到康居（今乌兹别克斯坦和塔吉克斯坦境内）?？稻油跤智踩私撬椭链笤率稀?/span>

不料，这时大月氏人，由于新的国土十分肥沃，物产丰富，并且距匈奴和乌孙很远，外敌寇扰的危险已大大减少，改变了态度。当张骞向他们提出建议时，他们已无意向匈奴复仇了。加之，他们又以为汉朝离月氏太远，如果联合攻击匈奴，遇到危险恐难以相助。张骞等人在月氏逗留了一年多，但始终未能说服月氏人与汉朝联盟，夹击匈奴。在此期间，张骞曾越过妫水南下，抵达大夏的蓝氏城(今阿富汗的汗瓦齐拉巴德)。前128年，动身返国。

归途中，张骞为避开匈奴控制区，改变了行军路线。计划通过青海羌人地区，以免匈奴人的阻留。于是重越葱岭后，他们不走来时沿塔里木盆地北部的“北道”，而改行沿塔里木盆地南部，循昆仑山北麓的“南道”。从莎车，经于阗（今和田）、鄯善（今若羌），进入羌人地区。但出乎意料，羌人也已沦为匈奴的附庸，张骞等人再次被匈奴骑兵所俘，又扣留了一年多。

前126年初，军臣单于死了，其弟左谷蠡王伊稚斜自立为单于，进攻军臣单于的太子于单。于单失败逃汉。张骞便趁匈奴内乱之机，带着自己的匈奴族妻子和堂邑父，逃回长安。这是张骞第一次出使西域，共历十三年。出发时是一百多人，回来时仅剩下张骞和堂邑父二人。

自春秋以来，戎狄杂居泾渭之北。至秦始皇北却戎狄，筑长城，以护中原，但其西界不过临洮，玉门之外的广阔的西域，尚为中国政治文化势力所未及。张骞第一次通使西域，使中国的影响直达葱岭东西。自此，不仅现今中国新疆一带同内地的联系日益加强，而且中国同中亚、西亚，以至南欧的直接交往也建立和密切起来。

张骞第一次对广阔的西域进行了实地的调查研究工作。他不仅亲自访问了位处新疆的各小国和中亚的大宛、康居、大月氏和大夏诸国，而且从这些地方又初步了解到乌孙（巴尔喀什湖以南和伊犁河流域）、奄蔡（里海、咸海以北）、安息（即波斯，今伊朗）、条支（又称大食，今伊拉克一带）、身毒（又名天竺，即印度）等国的许多情况。回长安后，张骞将其见闻，向汉武帝作了详细报告，对葱岭东西、中亚、西亚，以至安息、印度诸国的位置、特产、人口、城市、兵力等，都作了说明。这个报告的基本内容为司马迁在《史记·大宛传》中保存下来。这是中国和世界上对于这些地区第一次最详实可靠的记载。至今仍是世界上研究上述地区和国家的古地理和历史的最珍贵的资料。

汉武帝对张骞这次出使西域的成果，非常满意，特封张骞为太中大夫，授堂邑父为“奉使君”，以表彰他们的功绩。

在张骞通使西域返回长安后，张骞曾直接参加了对匈奴的战争。元朔六年（前123年）二月和四月，大将军卫青，两次出兵进攻匈奴。汉武帝命张骞以校尉，从大将军出击漠北。当时，汉朝军队行进于千里塞外，在茫?；粕澈臀藜什菰?，给养相当困难。张骞发挥他熟悉匈奴军队特点，具有沙漠行军经验和丰富地理知识的优势，为汉朝军队作向导，指点行军路线和扎营布阵的方案。由于他“知水草处，军得以不乏”，保证了战争的胜利。事后论功行赏，汉武帝封张骞为“博望侯”，封地即今河南省方城县博望镇。

张骞第一次出使西域前，汉代的君臣还根本不知道，在中国的西南方有一个身毒国（又名天竺，即印度）的存在。张骞在大夏时，忽然看到了四川的土产，邛竹杖和蜀布。他感到十分诧异，追问它们的来源。大夏人告诉他，是大夏的商人从身毒买来的。而身毒国位于大夏的东南方?；毓?，张骞向汉武帝报告了这一情况。并推断，大夏位居中国的西南，距长安一万二千里，身毒在大夏东南数千里，从身毒到长安的距离不会比大夏到长安的距离远。而四川在长安西南，身毒有蜀的产物，这证明身毒离蜀不会太远。据此，张骞向汉武帝建议，遣使南下，从蜀往西南行，另辟一条直通身毒和中亚诸国的路线，以避开通过羌人和匈奴地区的危险。张骞的推断，从大的方位来看是正确的，但距离远近的估计则与实际情况不合。当然，在近二千年前张骞达到这样的认识水平，是难能可贵的。汉武帝基于沟通同大宛、康居、月氏、印度和安息的直接交往，扩大自己的政治影响，彻底孤立匈奴的目的，欣然采纳了张骞的建议，并命张骞去犍为郡(今四川宜宾)亲自主持其事。

张骞所领导的由西南探辟新路线的活动，虽没有取得预期的结果，但对西南的开发是有很大贡献的。张骞派出的使者，已深入到当年庄乔所建的滇国。滇国又名滇越，因遇有战事将士们坐在大象上作战，故又叫“乘象国”。使臣们了解到，在此以前，蜀的商人已经常带着货物去滇越贸易。同时还知道住在昆明一带的少数民族“无君长”，“善寇盗”。正是由于昆明人的坚决阻挠，使得汉朝的使臣不得不停止前进。在此以前，西南各地的少数民族，对汉朝的情况几乎都不了解。难怪汉使者会见滇王时，滇王竟然好奇地问：“汉朝同我们滇国比较，是哪一国大呢？”使者到夜郎时，夜郎侯同样也提出了这个问题。这就成为后世“夜郎自大”典故的由来。通过汉使者的解释和介绍，他们才了解到汉朝的强大。汉王朝从此也更注意加强同滇国、夜郎及其它部落的联系。至元鼎元年（前111年），汉王朝正式设置胖柯、越侥、沈黎、汶山、武都等五郡，以后又置益州、交趾等郡，基本上完成了对西南地区的开拓。

张骞是西汉开辟通往西域道路的第一个使者，两次出使西域，沟通了中国同西亚和欧洲的通商关系，中国的丝和丝织品，从长安往西，经河西走廊，今新疆境内，运到安息（今伊朗高原和两河流域），再从安息转运到西亚和欧洲的大秦（汉朝时中国史书对罗马帝国的称呼）。

后来，这条由张骞开辟出的玉门关经天山南北路，越过葱岭，到达中亚或者更远地方的横贯东西、融通欧亚的通道，成了千古传颂的丝绸之路。丝绸之路以其连接的文明形态之多、跨越历史时期之长而光耀人类文明的史册。这是一条承载政治、经济、文化交流的和平之路，繁荣了1700多年。1877年，德国历史地理学家希特霍芬将其命名为“丝绸之路”，因为丝绸是这条商路上最有代表性的商品。司马迁将张骞出使西域的壮举称之为“凿空”。何谓凿空呢？盘古开天地即是凿空，由此可见此事在司马迁心中的地位。柏杨先生认为，张骞的贡献只有1600年后哥伦布发现新大陆可以相比。

张骞墓位于汉中城固县城以西三公里处的博望镇饶家营村。2014年6月22日，在卡塔尔首都多哈举行的第38届世界遗产大会上，丝绸之路跨国联合申报世界文化遗产项目顺利通过投票表决，张骞墓作为“丝绸之路”遗产点之一，成功入选世界文化遗产名录。